سیستم اصلی سازگاری نسجی “MHC”

وظیفه اصلی سیستم ایمنی تفریق و تمایز خود از بیگانه است و بایستی با مکانیسم ها و روشهای خاصی به این منظور دسترسی پیدا کند و در این راستا وجود علائم ، کدها و مولکول های بخصوصی بر سطح سلول ها و بافت های خودی مورد نیاز است که بوسیله آن سلول ها و بافت های خود بدن برای سیستم ایمنی به عنوان خودی قلمداد شده و مانند کارت شناسایی یا شناسنامه جهت تشخیص بکار رود . دانشمندان یکی از بازوهای این سیستم شناسایی خود از بیگانه را مولکول های سیستم اصلی سازگاری نسجی یا MHC[1] و بازوی مقابل را گیرنده های لنفوسیتی منحصر به MHC می دانند . بر این اساس سلول های  بدن افراد مختلف دارای مولکول ها و آنتی ژن های منحصر بفردی است که توسط ژن های این سیستم که بر روی بازوی کوتاه کروموزوم شماره ۶ در انسان و کروموزوم شماره ۱۷ در موش قرار دارد کد می شوند و در طی دوران تکاملی جنینی سلول های T می آموزند که چگونه این آنتی ژن ها را به عنوان خودی و آنتی ژن های خارجی را در کنار این سیستم به عنوان مولکول های بیگانه شناسایی کنند .

وظیفه اصلی لنفوسیت های T نیز دفاع از میزبان در مقابل میکروب های داخل سلولی و فعال کردن سایر سلول ها می باشد و لازمه انجام این عمل نیز اختصاصیت و ویژگی سلول های T  برای آنتی ژن های عرضه شده توسط سلول های آلوده میزبان و سلول های پردازش کننده آنتی ژن می باشد . بنابراین وظیفه عرضه و معرفی آنتی ژن های میکروب های درون سلولی یا آنتی ژن های ساخته شده در داخل سلول مانند آنتی ژن های توموری و ویروسی بر عهده مولکول های MHC می باشد . این مولکول ها جزء اصلی لیگاندهای شناسایی شده توسط سلول های T بوده و گیرنده های آنتی ژنی سلول T یاTCR  می توانند کمپلکس های متشکل از آنتی ژن های پپتیدی بیگانه و مولکول های  MHC خودی را شناسایی کنند .

ژن های MHC دو نوع محصول متفاوت به نام مولکول های MHC کلاس یک (I) و دو (II) تولید می کنند که آنتی ژن های پروتئینی متفاوتی را عرضه می کنند . MHC-I آنتی ژن های سیتوزولی که در داخل سلول وجود دارند و MHC-II آنتی ژن های خارج سلولی که توسط روند اندوسیتوز وارد سلول می شوند را عرضه می کنند و این پپتیدهای آنتی ژنی به ترتیب به زیر مجموعه سلول های TC(CD⁺₈) وTh(CD⁺₄)  عرضه می گردند .

بنابراین شناسائی ساختمان این مولکول ها برای چگونگی عرضه آنتی ژن ضروری می باشد . قبل از بحث در مورد ژن ها و مولکول های MHC به تعریف چند واژه که شناسایی و درک این مبحث را آسان تر می نماید می پردازیم :

ژن : واحدهای DNA که ترتیب اسید آمینه های یک زنجیره پلی پپتیدی را کد می کنند .

کمپلکس ژنی : مجموعه ای از ژن های مرتبط که ناحیه محدودی از یک کروموزوم را اشغال می کند .

آلل : دو یا چند شکل مختلف از یک ژن را گویند .

لوکوس : موقعیت آلل ها بر روی کروموزوم لوکوس نامیده می شود . در هر جانداری تنها دو آلل در هر لوکوس قرار می گیرند ولی در مورد آنتی ژن های MHC حتی تا ۱۵۰ آلل مختلف هم می توانند متعلق به یک لوکوس باشند .

هاپلوتیپ : مجموعه کامل آلل ها در همه لوکوس ها که درون یک کمپلکس ژنی و بر روی یک کروموزوم قرار دارند .

آلوژنیک :افراد یک گونه که با هم تفاوت ژنتیکی دارند .

پلی مرفیسم ژنتیکی : تفاوت های ساختمانی ارثی میان پروتئین های افراد آلوژنیک بوده و در حقیقت شکلی از گوناگونی آلوتیپ ها هستند . به عبارت دیگر تعدادی از ژن ها دارای اشکال و انواع گوناگون با فراوانی ثابت در افراد مختلف یک گونه می باشند و به چنین ژن هایی پلی مورف گفته می شود و همانطور که گفته شد هر یک از اشکال متفاوت یک ژن پلی مورف ، آلل نامیده می شود . ( اگر فردی از یک گونه در لوکوس یک ژن پلی مورف بر روی دو کروموزوم هومولوگ ، دو آلل یکسان داشته باشد هموزیگوت و چنانچه دو آلل مختلف داشته باشد هتروزیگوت خوانده می شود .)

• کشف MHC به دنبال وقوع رد پیوند پوست در موش های آلوژنیک صورت گرفت و دانشمندان متوجه شدند که برخی از مولکول ها که بر روی سلول ها بیان می گردند دارای اشکال مختلفی می باشند و در بین جمعیت انسانی ، پلی مرفیسم دارند . زمانی که بافت یا عضوی از یک حیوان به حیوان دیگری پیوند زده می شود دو حالت اتفاق می اقتد ، در حالت اول ممکن است پیوند دوام آورده و مانند عضو طبیعی عمل نماید و در حالت دوم سیستم ایمنی میزبان ، عضو پیوندی را تخریب کرده و دفع کند که آنرا رد پیوند [۲] می نامیم .
• آزمایش پیوند پوست در موش ها نشان داد که پیوندهای بین حیوانات نژادهای مختلف (برونزاد) رد می شوند در حالیکه پیوند بین حیوانات سویه های درونزاد ( هم ژن) پذیرفته می گردند . بنابراین نتیجه گرفته شد که شناسایی یک عضو پیوندی به عنوان خودی یا بیگانه صفتی ارثی است و ژن هایی که مسئول تلقی بافت پیوندی به عنوان خودی یا بیگانه هستند بنام ژن های سازگاری بافتی نامیده شدند . مطالعات بعدی نشان داد که رد سریع پیوند عمدتآً بر عهده یک ناحیه ژنتیکی بخصوص است و به همین دلیل آنرا جایگاه ژنی اصلی [۳] سازگاری بافتی نامیدند و همین جایگاه در واقع حاوی چندین ژن متفاوت ولی بسیار نزدیک به هم می باشند که همگی در رد پیوند دخالت می کنند . البته ژن های دیگری هم وجود دارند که نقش کمتری در رد پیوند داشته و به عنوان کمپلکس فرعی [۴]  سازگاری بافتی نامیده می شوند که در مبحث ایمنی پیوند به آنها اشاره خواهد شد .
• اصطلاح MHC یک واژه کلی برای نامیدن مجموعه اصلی سازگاری بافتی می باشد ولی در هر گونه ای برای این مجموعه نام خاصی قرار داده شده است . مثلاً در مورد انسان از اصطلاح آنتی ژن های لوکوسیت انسانی HLA[5]استفاده می شود . برای سگ (DLA) ، در خرگوش (RLA) ، در خوکچه هندی (GPLA) که همگی مخفف نام اول این موجودات می باشد و یا در موش (H-2) ، در موش صحرایی (RT-1) و در مرغ (B) نامیده می شود .

در انسان برای اولین بار نشان داده شده که بیمارانی که عضو پیوندی ( کلیه) را دفع می کنند یا آنهایی که در برابر انتقال گلبول های سفید خون واکنش می دهند اغلب در خون خود آنتی بادی هایی دارند که با آنتـــی ژن های موجــود بر روی گلبول های سفید خون  یا عضو پیوندی واکنش می دهند . سرم هایی که در برابر سلول های افراد آلوژنیک واکنش می دهند آلو آنتی سرم نامیده شدند .

این سرم ها حاوی آلو آنتی بادی هایی هستند که اهداف مولکولی آنها را آلو آنتی ژنی می نامند . چنین فرض شده است که این آلو آنتی ژن ها محصولات ژن های پلی مورفی هستند که سبب تفاوت بافت های خودی و غیر خودی می گردند . همچنین آلو آنتی سرمها از افراد ایمن شده با آلو آنتی ژن ها ، مثلآً زنانی که چندین بار حامله شده بودند و نیز داوطلبانی که به صورت فعال ایمن شده بودند و افرادی که خون یا عضو دیگری به آنها پیوند زده شده بود ، جمع آوری شد و به لحاظ توانایی اتصال به لنفوسیت های افراد دهنده و انهدام آنها مقایسه گردید .

مجموعه تلاش های فوق الذکر سبب شد که شش جایگاه ژنی پلی مورف در کروموزوم شماره ۶ انسان شناسایی شوند که محصولات آنها و مولکول هایی که بیان می گردند توسط آلوآنتی بادی های مذکور قابل شناسایی و واکنش باشند . با این ژن ها و کلاس های مختلف در جای خود آشنا خواهید شد : خلاصه اینکه HLA-I  دارای لوکوسهای (A ، B وC)و HLA-II دارای لوکوس های (DR ، DP و DQ) می باشد .

خصوصیات کلی ژن های کمپلکس سازگاری نسجی :

برخی از خصوصیات مهم ژن های MHC  و محصولات آنها با مطالعات ژنتیکی کلاسیک در موش و انسان مشخص شده اند .

1. دو نوع ژن پلی مورف MHC یعنی ژن های MHC کلاس یک و دو ، دو گروه از پروتئین های مشابه را کد می کنند که از لحاظ ساختمانی متفاوت می باشند . مولکول های MHC-I پپتیدها را به سلول های TC-CD⁺₈ عرضه کرده و توسط این سلول ها شناسایی می شوند و مولکول های MHC-II پپتیدها را به سلول های Th-CD⁺₄ عرضه می نمایند .
2. ژن های MHC پلی مورف ترین ژن های موجود در ژنوم گونه های مختلف جانداران می باشند بطوری که میزان پلی مورفیسم این ژن ها در انسان بی نظیر و غیر قابل انتظار است و برای برخی از جایگاه های ژنی HLA بیش از ۱۵۰ آلل مختلف شناسایی شده است .
3. ژن های MHC در هر فردی به صورت هم غالبیت ( هم بارز[۶]) بیان می شوند . یعنی هر فردی آلل های MHC موجود بر روی هر دو کروموزوم خود را که از والدین به ارث برده شده بیان می کند . در نتیجه تعداد مولکول های MHC موجود در هر فرد برای اتصال به پپتیدها و عرضه آنها به سلول های T به حداکثر می رسد .

مجموعه آلل های MHC موجود در هر کروموزوم را هاپلوتیپ MHC می نامند و هر یک از آلل های MHC انسان با شماره ای مشخص می گردند مثلاً هاپلوتیپ یک فرد ممکن است به صورت HLA-A₃ ، HLA-B₇ ، HLA-DR₃ و ….. باشد . البته همه افراد هتروزیگوت دارای دو هاپلوتیپ HLA می باشند .