- درشرایط آرمانی
یک تومورمارکر (TM) ایده آل ماده ای است که تنها توسط سلولهای نئوپلاستیک ساخته شده ، برای یک نوع تومور اختصاصی بوده (بدون مثبت کاذب)و بلافاصله پس از مراحل اولیه بیماری قابل تشخیص باشد (بدون منفی کاذب).
در افراد سالم قابل تشخیص نبوده و پایش وتشخیص سرطان را ممکن سازد.غلظت آن با اندازه تومور ارتباط مستقیم داشته و در نتیجه در ارزیابی کارآمدی درمان و تخمین وسعت سرطان و نیز تشخیص اولیه و عود مجدد بیماری ،موثر باشد.
- درشرایط قابل دستیابی
بیشتر تومورمارکرها توسط سلولهای نرمال نیز تولید می شوند و حساسیت و اختصاصی بودن آنها تنهابه آستانه تصمیم گیری انتخاب شده بستگی دارد.
سطح تومورمارکرها تحت تاثیر پارامترهای متعددی می باشد.
افزایش غیر اختصاصی تومورمارکرها در حالات غیر توموری
CEA مصرف سیگار،بیماری های خوش خیم ریوی و دستگاه گوارش،نارسائی مزمن کلیوی
CA 19-9 بیماری های خوش خیم ریوی و دستگاه گوارش(کلستاز و پانکراتیت++)
AFP بیماری های خوش خیم کبدی،چند قلوزائی
PSA آدنوم پروستات،پروستاتیس،بزرگی پروستات
ßhCG بارداری
CA15-3 بیماری های خوش خیم کبدی،گوارش،ریوی و تخمدان،بیماری های اتوایمیون
CA125 بیماری های سروزی، سیروز کبدی، آسیت، اندومتریوز، پایان بارداری
CT آپودوما، ناکارائی مزمن کلیه، هایپر پارا تیروئیدی، بیماری پاژه
Tg بیماری های خوش خیم تیروئید
NSE آپودوما،تومورهای کلیوی، بیماری های خوش خیم ریوی
ß۲-M آرتریت روماتوئید، ایدز، لوپوس، بیماری Crohn’s،اختلال توبولار کلیوی
استفاده بالینی از مارکرها
| عضو نوع بافت مارکر اصلی یا ثانویه |
سینه آدنو کارسینوما CA15-3 –CEA
تخمدان سروز CA125
موکوس CA19-9(CEA-CA72-4)
ژرمینال AFP-ßhCG
گرانولوز Inhibin(estradiol)
رحم(دهانه) اپیدر موئید CYFRA21-1یاSCC
اندومتر آندوکارسینوما CA125-CA19-9
جفت تروفوپلاست ßhCG
پروستات آدنوکارسینوما PSA-.free PSA(PAP)
مثانه آدنوکارسینوما CA125-CA19-9
بیضه سمینوما ßhCG
غیرسمینوما -AFP ßhCG
مری اپیدرموئید CYFRA21-1یاSCC
آدنوکارسینوما CA19-9(CEA)
معده آدنوکارسینوما CA72-4(CA19-9-CEA)
کبد هپاتوکارسینوما AFP-DCP(CEA)
متاستاز(اولیه ناشناخته) CEA-AFP-CA19-9-CA15-3-NSE
مجاری صفراوی آدنوکارسینوما CA19-9(CEA)
پانکراس آدنوکارسینوما CA19-9(CEA-CA50)
اندوکراین Digestive hormones-NSE
روده کوچک کارسینوئید ۵-HIAA*(CEA-CA19-9)
کولون/ رکتوم آدنوکارسینوما CEA (CA19-9)
مقعد اپیدرموئید CYFRA21-1یاSCC
مدولو-آدرنال فئوکروموسایتوما VMA*-metanephrines*- Catecholamine*
ریه آدنوکارسینوما CEA
اپیدرموئید CYFRA21-1یاSCC
سلول های کوچک NSE
ENT(گوش،حلق، بینی) اپیدرموئید CYFRA21-1یاSCC
تیروئید مدولار Calcitonin-CEA
افتراقی Thyroglobulin
سیستم عصبی نوروبلاستوما NSE-HVA*-Catecholamine*
هماتو-لنفوئید بدخیمی های لنفوئیدی ß۲-M
*اندازه گیری در ادرار
CEA……………………………………….. Carcinoembryonic Antigen
AFP……………………………………….. α-Fetoprotein
CA…………………………………………. Cancer Antigen
ß۲-M………………………………………. ß۲-Microblobulin
CT ………………………………………….Calcitonin
۵-HIAA……………………………………. ۵-Hydroxyindoleacetic Acid
۵’Nu……………………………………….. ۵’Nucleotidase
DCP……………………………………….. Decarboxyprothrombin
gGT………………………………………… g-Glutamyl Transferase
hCG……………………………………….. Human Chorionic Gonadotropin
HVA……………………………………….. Homovanillic Acid
LDH……………………………………….. Lactate Dehydrogenase
NSE……………………………………….. Neurone Specific Enolase
ALP……………………………………….. Alkaline Phosphatase
BAP……………………………………….. Bone Alkaline Phosphatase
PAP……………………………………….. Prostatic Phosphatase Acid
PSA……………………………………….. Prostate Specific Antigen
SCC……………………………………….. Squamous Cell Carcinoma
Tg…………………………………………. Thyroglobulin
TPA……………………………………….. Tissue Polypeptide Antigen
VMA………………………………………. Vanillylmandelic Acid
استفاده بالینی از تومورمارکرها دارای ۵ اندیکاسیون اصلی می باشد.
– غربالگری
PSA تنها مارکری است که در غربالگری سرطان پروستات به همراه معاینه دیجیتال رکتال در مردان بالای ۵۰ سال مورد استفاده قرار می گیرد.همچنین غربالگری هدفدار سرطان مد و لار تیروئید با استفاده از CT و هپاتوکارسینوما با استفاده از AFP دارای ارزش بالینی می باشد.
– تشخیص
ارزش تشخیص تومورمارکرها محدود به موارد ذیل است :
- ßhCG برای تومورهای ژرمینال
- AFP برای هپاتو کارسینوماها
- CT برای سرطان مدولار تیروئید
- PSA برای سرطان پروستات
* به منظور بالا بردن ارزش تشخیص PSA معیارهای ذیل توصیه شده است:
– نسبت free PSA /total PSA
– دانسیته PSA (نسبت PSA به اندازه غده)
– شتاب PSA (افزایش سالیانه PSA)
– وغلظت PSA در ارتباط با سن بیمار
پیش آگهی
ارزش پیش آگهی تومورمارکرهاعموما” با اندازه تومورها مرتبط بوده و بیانگر شدت بیماری می باشد.تنها تومورمارکرهای دارای ارزش پیش آگهی مستقل از شدت بیماری عبارتند از:
- CEA در سرطان کلورکتال
- ßhCG و AFP در تومورهای ژرمینال
- CYFRA21-1 در سرطان non-Small cell ریه
- LDH در تومورهای ژرمینال و لنفوما
پایش درمان
پایش درمان با اندازه گیری سطح تومورمارکرها با استفاده از یک تکنیک در یک آزمایشگاه مورد ارزیابی قرارمی گیرد.هر بیمار دارای کنترل خاص خود بوده و از مقایسه با مقادیر نرمال باید اجتناب شود.
– کینتیک فردی سطح مارکرها
ترکیب داده های بالینی و درمانی با نمودار کینتیک فردی تومورمارکرها امکان محاسبه پارامترهای کیتنیک مختلف را فراهم می سازد.
برای ارزیابی اثر بخشی درمان،نیمه عمر(T1/2) تومورمارکرو حداقل غلظت آن در طول دوره درمان (min[TM]) باید اندازه گیری شود.
نیمه عمر(T1/2) ظاهری
نیمه عمر عبارت است زمانی که درآن غلظت تومورمارکردرفازاولیه درمان به نصف کاهش می یابد.این پارامتر بیانگر سرعت کاهش اندازه تومور می باشد.
مقادیرآن بستگی به نوع درمان و کارآمدی آن دارد.پس ازعمل جراحی T1/2 تنها نشانه حذف تومورمارکرمی باشد.درهنگام استفاده از شیمی درمانی،رادیو تراپی یا هورمون تراپی T1/2 نشانگر ترشحات موقت تومور نیز می باشد.
* ا فزایش متناقض سطح تومورمارکرها در فاز اولیه درمان موثر سیستمیک مشاهده می شود که ناشی از لیز گسترده سلولها و زایش مجدد هپاتوسیت ها می باشد.
هنگامیکه تومور هتروژن، تومورمارکرهای متعددی را ترشح می کند،افزایش متفاوت سطح این مارکرها می تواند نشانگر حساسیت مختلف کلون های سلول های ترشحی به درمان باشد.
– حداقل غلظت بدست آمده در طول درمان min[TM]
Min[TM] یک نشانگر مناسب برای بیماری می باشد. مقدار آن و زمان صرف شده برای بدست آمدن نتایج بستگی به نوع درمان و اثر بخشی آن دارد.
بالا بودن ثابت سطح min[TM] نشانگر وجود تومورترشحی می باشد.بازگشت به سطح معمول همیشه با استریلیزاسیون تومور مرتبط نمی باشد.این غلظت می تواند با تومورهای کوچک باقیمانده یا حذف تنها کلون سلولی ترشحی مرتبط باشد.
برای تومورمارکرهائی که دارای نیمه عمر کوتاه می باشند تداوم سطح قابل تشخیص سه هفته پس ازانجام عمل جراحی نشانگر وجود باقیمانده تومور می باشد.
تشخیص زودهنگام عود بیماری و متاستاز
عود بیولوژیکی بیماری با افزایش غلظت تومورمارکر مشخص می شود.
– کنتیک فردی سطح TM
افزایش سطح تومورمارکرها حتی در محدوده نرمال نشانگر عود مجدد می باشد.سرعت
افزایش غلظت با زمان دو برابر شدن (dt) تومورمارکرمورد ارزیابی قرار می گیرد.
– زمان دو برابر شدن (dt)
زمان دو برابر شدن با استفاده ازسه نقطه محاسبه شده و بیانگر سرعت اولیه عود بیماری می باشد.همچنین امکان استفاده از برنامه مانیتورینگ ،نوع درمان و استراتژی درمانی بکارگرفته شده در مراحل اولیه عود بیماری را فراهم می سازد.
اندیکاسیون معیارهای بیولوژیک اهمیت
پایش درمان [TM] قبــل از درمـان مــقدار افزایـش
T1/2 اثربخشی درمان
min[TM] (نرمــال شدن) تداوم بیمــاری
نهایتmin[TM](نرمال شدن) اثربخشی درمان
تشخیص زود هنگام افزایش قابل ملاحظه درTM(3سطح) عود بیولوژیکی بیماری
عود بیماری dt افزایش سرعت عود بیماری
T1/2 =-log(2)/decreasing TM curve
increasing TM curve / dt =+log(2)
تغییرتئوریک نمودار مارکرها
- پارامترهای متعددی برای تفسیر کینتیک فردی بالا بودن سطح TM وجود دارد.
*این کینتیک ها برای تمامی مارکرها و تظاهرات بالینی قابل تعمیم نمی باشد.
پرسش های عملی
- چه زمانی باید سطح TM اندازه گیری شود؟
قبل از درمان : برای بدست آوردن مقادیررفرانس
درطول درمان : بر اساس ریتم اتخاذ شده در نوع درمان،نیمه عمرو سطح اولیهTM
درطول پایش درمان : با توالی اتخاذ شده برای:
- ریسک عود بیماری
- زمان متوسط قبل از بروز عود بیماری
- درمان های جایگزین در دسترس
در طول پیشرفت عود بیماری :بر اساس ریتم اتخاذ شده در زمان دو برابر شدن TM
تحلیل اختلافات
بالینی :
- تغییر در عملکرد فیلتراسیون TM (ناکارائی کبدی یا کلیوی)
- هتروژن بودن تومور
- سیتولیز وسیع تومور یا زایش مجدد هپاتوسیت ها
- ارزیابی ناکافی پاسخ بالینی
آنا لیتیکی :
– مشکل استاندارد سازی معرف
– حساسیت متغیرمعرف به hook effect یا مواد مداخله گر
– مشکل استاندارد سازی بین المللی
– هتروژن بودن مولکولی TM
– وجود HAMA (mouse anti-human immunoglobulin antibodies)
آیا تومورمارکردرجای دیگری غیرازخون نیز قابل اندازه گیری می باشد؟
پس ازجراحی، بیان تومورمارکرها در سلول های تومور با استفاده از تکنیک ایمونو هیستوکمیکال دربافت قابل اندازه گیری می باشد.
تومورمارکرها همچنین در مایعات بیولوژیکی بدن قابل اندازه گیری می باشند:
– ادرار (کاتکول آمین ها و NSE در تومورهای نورو اندوکراین)
– مایع پلور(هیالورونیک اسید در مزوتلیوم ها)
– مایع آسیت (CA19-9 وCEA در کارسینوز پریتون)
– CSF ( NSE در بیماری های نورولوژیکی اندامها)
اهمیت اندازه گیری آنزیم ها در کانسرولوژی تا چه حد می باشد؟
اندازه گیری آنزیم ها اطلاعات مرتبط با تومورمارکرها را کامل می کند.در صورتیکه افزایش فعالیت برخی آنزیم ها(مثلLDH، gGT، ۵’Nu،(ALP بیانگر پاسخ غیراختصاصی پارانشیم کبدی به حمله تومور می باشد.بالا رفتن غلظت سایرآنزیم ها می تواند به طور اختصاصی نشانه وجود تومورباشد مانندBAP (تومور اولیه یا متاستاتیک استخوان)PAP(تومور پروستات)،لیزوزیم(سندروم های میلوپرولیفراتیو) و غیره….
به خاطر داشته باشیم که :
- سطح طبیعی TM تشخیص سرطان را رد نمی کند.
- بالا بودن سطح TM نشانه سرطان نیست.
بایــــدها :
- سطح TMرا قبل از درمان اندازه گیری کنیم.
- با در نظر گرفتن وضعیت بالینی و رادیولوژیکی بیماری سطح TM را تفسیر کنیم.
- تمامی نتایج مثبت را که لازمه تصمیم درنحوه درمان می باشد با نمونه جدید کنترل کنیم.
- پایش بیمارباید با یک روش ودر یک آزمایشگاه صورت پذیرد.
- نمونه بیمار در بانک سرم نگهداری شود.
- پیش زمینه قبلی بیمارهنگام تغییر تکنیک آزمایش،در نظر گرفته شود.
- کینتیک تغییرات فردی در سطح TM در پرونده بیمار ثبت شود.
نبـــــاید ها :
۱– اندازه گیری سطح مارکر زمانی که هیچ نوع درمانی در دسترس نمی باشد.
۲– پایش محل تومور با استفاده از تومورمارکرهای مختلف که مکمل واقعی نمی باشند.
مجموعه تومور مارکرهای VIDAS به شرح ذیل میباشد:
VIDAS CEA
VIDAS AFP
VIDAS TPSA
VIDAS FPSA
VIDAS CA 15-3
VIDAS CA 19-9
VIDAS CA 125 II
VIDAS ß۲-M
