ایمنی زائی ، ایمونوژن ها وخصوصیات آنتی ژنی

ایمونو ژنسیتی [۱]

خاصیتی از ماده است که بر اثر تزریق آن ماده به حیوان ، پاسخ ایمنی (هومورال ، سلولی و هردو ) ایجاد می شود . یعنی ایمونوژنسیتی توانائی یک ماده برای ایجاد پاسخ های ایمنی است و به چنین موادی ایمنی زا (ایمونوژن ) نیز می گویند و اصطلاح قدیمی تر آنتی ژن اکنون به موادی اطلاق می شود که می تواند با آنتی بادی های تولید شده در بدن واکنش نشان دهد ، بنابراین می توان گفت که تمام ایمونو ژن ها آنتی ژن هستند ولی عکس این حالت صادق نیست ، زیرا بسیاری از مواد با وزن مولکولی کم مانند تعداد زیادی از داروها و آنتی بیوتیک ها ایمونوژن نیستند ولی وقتی که با پروتئین های ایمونوژن متصل می شوند ترکیبی درست می کنند که می توانند باعث ایجاد پاسخ ایمنی و تولید آنتی بادی گردند . به این مولکول های کوچک که توانائی شروع پاسخ ایمنی را به تنهایی ندارند هاپتن [۲] گفته و مولکول های پروتئینی که با اتصال به هاپتن سبب ایجاد پاسخ ایمنی می شوند ، حامل یا کریر[۳] می گوئیم ، بنابراین آنتی ژن نسیته توانائی اتصال با محصولات ایمنی و آنتی بادی ها محسوب می گردد و یک هاپتن در حالی که به تنهایی ایمونوژن نیست ولی می تواند آنتی ژن باشد . برای پاسخ به این پرسش که چرا آنتی ژن قادر به القاء پاسخ ایمنی نیست بایستی به دو نکته توجه کرد ، یکی طریق شناسایی عامل بیگانه توسط آنتی بادی ها یا BCR [4]و TCR [5] بوده و مساله دوم مفهوم هاپتن و کاریر است : تفاوت بین BCR ( آنتی بادی ها) و TCR این است که سلول های B به طور مستقیم می توانند آنتی ژن یا عامل بیگانه را در فرم طبیعی و دست نخورده مورد شناسائی قرار دهند ولی TCR در سلول های T برای شناسائی آنتی ژن فرم پرورده[۶] شده آن را در سطح سلول های عرضه کننده آنتی ژن (Apc) شناسائی می کنند . گفتیم که آنتی ژن ها پس از ورود به سلول های APC و پرداخته شدن به وسیله مولکول های سازگاری سنجی (MHC) در اختیار سلول های T  قرار می گیرند پس TCR قادر به شناسائی فرم طبیعی عامل خارجی نیست ، تفاوت دیگر این است که BCR یا آنتی بادی ها می توانند مواد شیمیایی و انواع ماکرو مولکول ها را مورد شناسایی قرار دهند  DNA ) و لیپید وکربوهیدرات و پروتئین ها ) ولی TCR فقط پروتئین ها را شناسایی می کند یعنی پس از شکـسته شدن پروتئین ها ، قطعات پپیتدی توسط TCR شناسایی می گردد مطلب دیگر این است که همانطور که گفتیم هاپتن ها ترکیبات شیمیایی ساده ای هستند که به تنهایی توانایی شروع پاسخ های ایمنی را ندارند و بسیاری از آنها توسط آزمایشگاه ها ساخته می شوند . هاپتن ها به سلول های B  متصل می شوند ولی توانائی ایجاد پاسخ ندارند و دلیل آن بسیار ساده است : می دانید برای اینکه یک سلول B تحریک شده و به پلاسما سل که تولید کننده آنتی بادی است تبدیل گردد و به دو پیام [۷] نیاز دارد

۱- receptor cross-linkage  که در واقع پیام اصلی برای تحریک سلول B است .

۲- Co-stimulatory signal یا پیام های کم تحریکی که معمولا توسط لنفوسیت های T تولید می شوند ، مانند سیتوکین ها که می توانند به عنوان پیام کمک تحریکی سبب شروع پاسخ های  سلول های B  گردند . حال هر یک را بررسی می کنیم . سیگنال اول بدین مفهوم است که بایستی گیرنده های سطح سلول B که در غشاء سلول به صورت پراکنده وجود دارند تحت تاثیر عامل بیگانه کنار یکدیگر تجمع یابند .

اما هاپتن ها به تنهایی نمی توانند این عمل را انجام داده و گیرنده های سطح سلول B را در کنار هم جمع کنند و برای این منظور بایستی هاپتن را بر روی یک مولکول دیگر که بنام حامل یا کاریر نامگذاری شد سوار کنیم تا این عمل انجام شود

با توجه به شکل فوق می بینیم پس از اتصال هاپتن بر روی کاریر و پس از اتصال هاپتن به BCR سایر گیرنده های غشاء به صورت راندوم یا تصادفی در روی غشا حرکت می کند و  هر کدام که به هاپتن برسند در همان جا ثابت شده و فیکس باقی می مانند . می دانیم که در غشاء مولکول ها همگی به صورت ســیال [۸] قرار داشته و به صورت تصادفی[۹] نیز حرکت می کنند و به این ترتیب بعد از مدتی دیده می شود که گیرنده ها کنار هم قرار گرفته اند وcross-link شده اند . در مورد سیگنال دوم که ترشح پیام های کمک تحریکی یا سیتوکین ها از سلول های T است نیز به همان صور تی که توضیح داده شد بایستی در ابتدا مجموعه ها پتن و کاریر پس از تزریق به غدد لنفاوی رفته و در آنجا توسط ماکروفاژها و سلول های APC فاگوسیت شده و پس از بلع و شکسته شدن قسمت های مختلف از یکدیگر جدا و سپس پپتید و آنتی ژن در شکاف مولکول های MHC قرار گرفته و به سطح سلول منتقل گردیده و حال TCR سلول های T ، مجموعه پپتید بیگانه و  MHC را شناسایی کرده و فعال شود و در نتیجه سیتوکین ترشح کند تا سیگنال دوم برای سلول های B فراهم گردد ، حال سلول B پس از دریافت این دو سیگنال فعال و تکثیر شده و بعد از تمایز به پلاسماسل تبدیل و می تواند آنتی بادی تولید نماید.

*  اصطلاح شاخص آنتی ژنیک [۱۰]به بخشی از مولکول آنتی ژن اطلاق می شود که به آنتی بادی اختصاصی یا رسپتور سلول T( TCR) متصل می گردد و اکنون اصطلاح اپی توپ [۱۱] برای این منظور بکار می رود . در قسمت های بعدی تمام این اصطلاحات مورد بحث قرار می گیرد.

عوامل موثر در ایمونوژنسیته :

به طور کلی دو شرط اساسی در مورد طبیعت ایمونوژن ها و آنتی ژن ها وجود دارد ، شرط اول که دارای اهمیت بیشتری نیز هست آن است که ماده باید به عنوان بیگانه شناخته شود و شرط دوم عمل پردازشی است که می بایست روی آنتی ژن ها انجام گیرد . مولکول های بیگانه ای قادر به تحریک سیستم ایمنی هستند که دارای خصوصیات فیزیکی و شیمیایی بخصوصی باشند . هر چه یک آنتی ژن بزرگتر ،سخت تر ، از نظر شیمیایی پیچیده و فعال تر و بالاخره هر چه نسبت به بدن بیگانه تر باشند اثر آن  بیشتر است.

الف) بیگانگی

سیستم ایمنی توانایی تشخیص و تمایز بین اجزاء خودی و بیگانه را دارد [۱۲] و در حالت طبیعی فقط مولکول های بیگانه در بدن به عنوان ایمونوژن تلقی می شود. یکی از فرضیه هایی که علت مهار سلول های ایمنی و تحمل به آنتی ژن ها ی خودی را توضیح می دهد معتقد است که سلول های مزبور از زمانی که از نظر تکاملی نارس بوده اند ، در معرض آنتی ژن های خودی قرار گرفته و در نتیجه نسبت به آنها توانایی یا تحمل پیدا کر ده اند ، در غیر این صورت حتی آنتی ژن های خودی هم می توانند برای سیستم ایمنی به عنوان بیگانه تلقی شوند . مثلا سلول های تولید کننده اسپرم در بیضه توسط یک سد یا (Barrier) مقاوم از بقیه بدن جدا شده اند ، سلول های ایمنی به صورت معمول با اسپرم تماس نداشته اند و لذا نسبت به آنتی ژن های اسپرم تحمل پیدا کرده اند ، حال در صورت شکستن این سدها و راه یابی آنتی ژن های اسپرم به خون در معرض سلول های حساس قرار گرفته و علیه آنها پاسخ ایمنی ایجاد خواهد شد . بنابراین ایمنی ذاتی یک مولکول تا درجه ی  زیادی به بیگانگی آن بستگی دارد و هر چه این اختلاف بین آنتی ژن های بیگانه و خودی بیشتر باشد پاسخ ایمنی شدیدتر خواهد بود . پروتئین های موجود در میتوکندری ها و قرنیه چشم نیز وضعیتی مشابه پروتئین های اسپرم دارند و در صورت تماس با سلول های صلاحیت دار سیستم ایمنی علیه آنها نیز پاسخ های ایمنی ایجاد خواهد شد که پس از چند هفته می توان این آنتی بادی ها را در سرم جستجو کرد.

ب) اندازه مولکول

بطور کلی برای اینکه ماده ای ایمونوژن باشد بایستی دارای اندازه معینی باشد و مولکول های بزرگ در مقایسه با مولکول های کوچک آنتی ژن های بهتری هستند. بااین حال نمی توان اندازه معینی را برای ایمونوژن بودن مواد قائل شد بطوری که مولکول های کوچکتر از آن بی اثر و مولکول های بزرگتر از آن دارای خاصیت ایمونوژنی دانست ولی به هر صورت می توان گفت ایمونوژنسیتی با وزن مولکولی ارتباط مستقیمی داشته و به عنوان یک اصل عملی مواد با وزن کمتر از ۱۰۰۰۰ دالتون یا اساسا ایمونوژن نبوده و یا بسیار ضعیف می باشند ولی با این وجود در مواردی مشاهده شده مواد با وزن مولکولی کمتر از ۱۰۰۰۰ دالتون  نیز ایمونوژن بوده اند. مواد با وزن مولکولی بیشتر از ۱۰۰۰۰ دالتون ایمونوژن بوده و مولکول های بزرگ پروتئینی با اوزان مولکولی بیش از ۱۰۰۰۰۰ دالتون قویترین ایمونوژن ها محسوب می گردند. هموسیانین که از خون بی مهرگان بدست می آید با (Mr=6/700/000) از آنتی ژن های بسیار قوی است ، آلبومین با Mr=60000 نیز آنتی ژن خوبی است ولی ممکن است باعث تولرانس گردد ولی هورمون آنژیوتانسین با Mr=1031 آنتی ژن بسیار ضعیفی است .

ج) پیچیدگی شیمیایی

یک مولکول باید فرم مشخصی از پیچیدگی را داشته باشد تا ایمونوژن محسوب گردد و به طور کلی هر چه یک مولکول پیچیده تر باشد آنتی ژن بهتری است . مثلا نشاسته و سایر پلی ساکاریدهای ساده ی تکرار شونده آنتی ژن های ضعیفی هستند در حالی که لپیوپلی ساکاریدی های پیچیده باکتری ها ، آنتی ژن های خوبی بشمار می روند ، هوموپلیمرهایی که از تکرار یک اسید آمینه درست شده اند بدون توجه به اندازه شان ایمونوژن های ضعیفی هستند در حالی که کوپلیمرها که از تکرار دو یا سه اسید آمینه ساخته شده اند ممکن است از خاصیت ایمونوژنیک خوبی برخوردار باشند و عمدتا ایمونوژنسیته مواد همــگام با پیچیدگی ساختمانی آنها افزایش یافته ولی باز هم نمی توان آستانه ای برای میزان پیچیدگی تعیین کرد . اسید آمینه های حلقوی نسبت به اسید آمینه های غیر حلقوی و پلی پپتیدهای تیروزین دار در مقایسه پلی پپتیدهای فاقد آن آنتی ژن های بهتری هستند . به این ترتیب افزودن اسید آمینه های حلقوی مانند تیروزین به ژلاتین که فاقد اسید آمینه های حلقوی بوده و ایمونوژن ضعیفی است قدرت ایمونوژنی آن را به طور چشمگیری افزایش می دهد .

د) استحکام ساختمانی ایمونوژن

برای اینکه یک ماده توسط سیستم ایمنی بدن به عنوان بیگانه شناخته شود لازم است این ماده از نظر ساختمانی از استحکام نسبی برخور دار باشد ، از این رو مولکول های با انعطاف بسیار زیاد آنتی ژن های ضعیفی هستند ، مثلا ژلاتین آنتی ژن ضعیفی است مگر اینکه با مخلوط کردن آن با  مولکول های تیروزین یا تریپتوفان استحکام لازم را به آن بدهیم زیرا این مولکول ها زنجیره های  پپتیدی را به یکدیگر متصل می نماید و ژلاتین ( پروتئین تاژک باکتری ها ) نیز فاقد استحکام لازم است ولی به علت پلیمریزاسیون مولکول هایش جبران شده و خاصیت آنتی ژنی پیدا می کند. البته علی رغم آنچه گفته شد اندکی انعطاف پذیری برای یک آنتی ژن لازم بوده و آنتی بادی ها ترجیحا به بخش های قابل انعطاف آنتی ژن های پروتئینی متصل می گردد. با این اتصال آنتی ژن می تواند بدون اینکه کاملا با آنتی بادی جفت شود ، خود را به شکل آنتی بادی فرد تطبیق دهد.

 

ه) نحوه تجویز آنتی ژن

ایجاد یک پاسخ ایمنی در مقابل یک آنتی ژن به مقدار و راه تجویز آن بستگی دارد . مقداری از آنتی ژن که هنگام تزریق داخل وریدی آن بی اثر است اگر به صورت زیر جلدی و همراه با مواد کمک تزریقی به نام ادجوانت یا یاور تزریق گردد منجر به ایجاد پاسخ ایمنی و تولید مقادیرزیادی آنتی بادی می شوند. عمدتا افزایش میزان آنتی ژن باعث افزایش پاسخ ایمنی می گردد هر چند که این دلایل کاملا با هم متناسب نیست ، با این وجود به کار بردن مقادیر بیش از حد آنتی ژن نه تنها ممکن است منجر به تولید آنتی بادی نشود بلکه ممکن است موجب بروز عدم پاسخ (تولرانس) اختصاصی در مقابل آن آنتی ژن نیز گردد . بهترین راه برای تحریک سیستم ایمنی تزریق به صورت زیر جلدی و یا داخل پوستی و یا داخل عضلانی است و رعایت فاصله بین تزریقات نیز در ایجاد پاسخ های بهینه ایمنی بسیار اهمیت دارد .

 

و) تجزیه پذیری [۱۳]

اگر آنتی ژنی به سرعت در بدن نابود شود قادر به تحریک پاسخ ایمنی نیست. همچنین موادی که توسط بدن به هیچ وجه تجزیه نمی شوند نمی توانند به عنوان آنتی ژن مورد فاگوستیوزو پردازش سلول های APC قرار گیرند  مثلا پلیمرهای اسید آمینه های سری D چون در بدن تجزیه نمی شوند آنتی ژن های ضعیفی هستند در حالیکه با وارد کردن چند پلی پلیپتدی کوتاه شامل L اسید آمینه ها به داخل آنها آنتی ژن های خوبی حاصل خواهد شد. بنابراین یک آنتی ژن موثر نبایستی به سرعت و به راحتی در بدن تجویز گردد و نه اینکه تجزیه ناپذیر باشند .

اپی توپ [۱۴]

با وجوداینکه ایمونوژن های قوی مولکول های بزرگی هستند تنها نواحی خاصی از این مولکول ها به جایگاه های اتصال آنتی بادی متصل می شوند. به این مناطق که ویژگی  واکنش های آنتی بادی به آنتی ژن را مشخص می کنند اپی توپ گفته می شود. تعداد اپی توپ های یک آنتی ژن با توجه به پیچیدگی شیمیایی تغییر می کند ظرفیت یک آنتی ژن را با مقدار مولکول های آنتی بادی که به آن متصل می شود برآورد می کنند ولی این روش چندان ارزشمند نیست چرا که به علت ساختمان فضایی خاص مولکول های آنتی بادی ممکن است تمام جایگاه اتصالی آن اشغال نشود . بنابراین در یک مولکول بزرگ و پیچیده فقط نقاط ویژه ای از سطح آن توسط سیستم ایمنی شناسایی شده و علیه آن پاسخ ایمنی ایجاد می گرد که همان اپی توپ ها هستند و برخی از اپی توپ ها نسبت به بقیه از ایمنی زائی بیشتری برخورد دارند . تعداد اپی توپ های یک مولکول نسبت مستقیم با اندازه آن مولکول داشته و معمولا  به ازای هر ۵۰۰۰ واحد جرم مولی نسبی یک اپی توپ یافت می شود. هر اپی توپ معمولا از چهار تا شش اسید آمینه یا قند تشکیل شده است و مشاهده شده که علیه  همه اپی توپ های موجود در سطح یک پروتئین آنتی بادی ایجاد نمی گردد ، مثلا در مورد آلبومین تخم مرغ مشاهده شده که در واکنش با آنتی سرم های مختلف اپی توپ های متعددی را عـــرضه می کند ولی آنتی سرم اختصاصی این پروتئین تنها علیه پنج اپی توپ آن ویژگی داشته و نشان دهنده این مطلب است که برای ایجاد پاسخ ایمنی در شرایط معین تنها تعدادی از اپی توپ های قوی تر انتخاب می شوند .  یکی از مهم ترین عوامل در گزینش اپی توپ میزان هیدروفیل بودن آن و در نتیجه عرضه بیشتر به سیستم ایمنی است و هر قدر خاصیت هیدروفیلی یک ناحیه بیشتر باشد احتمالا شناخت آن به عنـــوان اپی توپ بیشتر خواهد بود. البته عـــوامل دیگری مانند انتخاب اپی توپ های بخصوصی از سوی میزبان نیز موثر می باشد . در کربو هیدرات های پیچیده و فسفو لیپیدها، اپی توپ های کووالان مولکول شکل می گیرد ولی در اسیدهای نوکلئیک و بخصوص پروتئین ها ، چین خوردگی های مولکول به علت ساختمان دوم و سوم پروتئین ها که نتیجه نیروهای غیر کووالان است در تشکیل اپی توپ ها نیز اهمیت دارند. در پروتئین ها اپی توپ هایی که از توالی اسیدهای آمینه با پیوند کوالان در مولکول ایجاد می شوند بنام اپی توپ ها یا شاخص های خطی [۱۵] یا اپی توپ های ترتیبی  [۱۶] نامیده می شود . طول این شاخص های اپی توپ های خطی در حدود ۶ اسید آمینه است و این شاخص ها در صورتی در دسترس آنتی بادی قرار می گیرند که در سطح مولکول باشند و اگر پروتئین پیچیده و پیچ خورده باشد بایستی ابتدا پروتئین دناتوره شده تا این شاخص ها در دسترس آنتی بادی ها قرار گیرند . نوع دیگری از اپی توپ وجود دارد که متشکل از بنیان های اسید آمینه هایی هستند که در هنگام چین خوردگی مولکول پروتئین در کنار یکدیگر قرار می گیرند و به لحاظ وضعیت فضائی و ساختمانی مولکول پروتئین در کنار هم به عنوان یک اپی توپ تلقی می شوند. به همین خاطر این اپی توپ ها یا شاخص ها را شاخص های فضائی[۱۷] یا اپی توپ های ساختمانی[۱۸] یا اپی توپ های وضعیتی[۱۹]  نیز می نامند.این شاخص ها عمر بسیار کوتاهی دارند مگر اینکه واکنش هایی با انرژی مناسب سبب پایداری آنها گردد. پروتئولیز اختصاصی پروتئین ها یا واکنش های فسفوریلاسیون در آنها ممکن است سبب دگر گونی ساختمان کووالان پروتئین ها و در نتیجه ایجاد اپی توپ های جدید در مولکول گردد که به آنها شاخص های آنتی ژنی جدید [۲۰]گویند .

 

– اپی توپ های خطی یا ترتیبی  همیشه به صورت پیوسته هستند [۲۱] ولی اپی توپ های فضائی می توانند پیوسته و یا ناپیوسته باشند [۲۲] . از نظر عملکرد هم اصطلاحاتی برای اپی توپ ها در نظر می گیرند . مثلا به اپی توپ هائی که توسط آنتی بادی ها شناسائی شده و با آنها واکنش می دهند اصطلاح اپی توپ ها پتنیک [۲۳] و به اپی توپ هائی که توسط سلول های APC و در شکاف مولکول MHC به سلول های T عرضه می شوند اپی توپ های ایمنی زا [۲۴] می گویند ( شکل۱).

ماهیت شاخص های آنتی ژنی

* از آنجائی که پاسخ های ایمنی به مولکول های پروتئینی بر ضد اپی توپ های ویژه ای که بر روی سطح این مولکول ها قرار دارد ایجاد می شوند ، چگونگی خم شدن و پیچیدن زنجیره پروتئینی نقش اساسی در تعیین شکل این اپی توپ ها و در نتیجه در اختصاصیت آنتی بادی های ایجاد شده بر ضد پروتئین مزبور خواهند داشت. بنابراین آنچه اختصاصیت یک آنتی بادی را تعیین می کند شکل اپی توپ است و نه ترتیب اسید آمینه های موجود در آن و به همین خاطر آنتی بادی های ضد اپی توپ های پروتئینی قادر به اتصال به پروتئین های تغییر یافته یاد ناتوره که شکل اپی توپ هایشان تغییر یافته نیستند .

آرایش فضایی اپی توپ های مختلف یک مولکول پروتئینی می تواند اتصال به آنتی بادی ها را از چند طریق تحت تأثیر قرار دهد . در صورتی که شاخص های آنتی ژنی به خوبی از یکدیگر جدا باشند دو مولکول آنتی بادی می توانند بدون اینکه تأثیری بر یکدیگر داشته باشند ، به آنتی ژن پروتئینی متصل شوند . این نوع شاخص ها را « غیر همپوشان » می گویند . ولی اگر دو شاخص آنتی ژنی بتوانند باعث تداخل فضایی در اتصال آنتی بادی به شاخص دوم شوند ، چنین شاخص هایی را « همپوشان » می نامند . البته در موارد نادری اتصال آنتی بادی اول ممکن است باعث ایجاد تغییری در آرایش فضایی آنتی ژن شود و از طریقی غیر از ممانعت فضائی ، اتصال آنتی بادی دوم را تحت تأثیر قرار دهد . این نوع تعاملات را « اثرات آلوستریک » می نامند .

هاپتن ها [۲۵]

اولین بار کارل لندشتاینر نشان داد که مواد شیمیایی کوچک با وجود اینکه ایمنی زا نیستند ولی از توانائی واکنش با آنتی بادی اختصاصی برخوردارند . این مواد را هاپتن گفتند زیرا در زبان یونانی Haptein به معنای چنگ زدن ، چسباندن ، محکم کردن می باشد و همچنین مواد دیگری که به هاپتن ها متصل شده و توانائی ایمونوژنسیتی پیدا می کنند به عنوان حامل یا کاریر نامگذاری شدند .

بنابراین ترکیبات کوچک هاپتن بوسیله پیوندهای شیمیائی به مولکول های بزرگتر آنتی ژنیک (کاریر) متصل می شوند و ساختمان سطحی جدیدی بر روی مولکول بزرگ ایجاد می گردد که می تواند به صورت اپی توپ عمل نماید، گرچه اکثریت هاپتن ها مولکول های کوچکی هستند لیکن گاهی مولکول های بزرگ نیز به عنوان هاپتن عمل می کنند. پس براساس تعریف برای هاپتن ایمنی زائی آن بایستی بیشتر مد نظر قرار گیرد نه اندازه آن . با بکار بردن هاپتن هائی با ساختمان شیمیایی معلوم می توانیم واکنش بین آنتی بادی ها و اپی توپ ها را با جزئیات بیشتری بررسی نمائیم . آزمایش های ساده نشان می دهند که هر گونه تغییر در شکل ، اندازه و یا بار الکتریکی یک هاپتن ، توانائی آن را برای اتصال به آنتی بادی های اختصاصی ضد هاپتن تغییر یا کاهش می دهند ، حتی تغییرات شیمیائی بسیار جزئی فاقد تفاوت بین ایزومرهای فضائی ، معمولا باعث تغییر قابل ملاحظه ای در شکل هاپتن شده و لذا روی قدرت ترکیب آنتی بادی با هاپتن موثر خواهد بود . از آنجائی که تعداد بسیار زیادی هاپتن بالقوه در طبیعت وجود دارند و بالقوه به اینکه هر هاپتن به تنهایی باعث بوجود آمدن آنتی بادی اختصاصی علیه خودش می گردد ، حیوانات بایستی توانائی تولید انواع بسیار زیادی مولکول آنتی بادی را داشته باشند . همچنین عمده ترین عامل شناسائی اپی توپ توسط آنتی بادی ساختمان سه بعدی آن است و نه خواص شیمیایی آن  به همین لحاظ دانشمندان بر این عقیده اند که اپی توپ و نواحی اتصال آنتی بادی مانند قفل و کلید مکمل ساختمانی یکدیگرند . آرایش ابر الکترونی جایگاه اتصال آنتی بادی بنحوی است که قادر است بخوبی با اپی توپ مناسب خود تطبیق یابد و میل ترکیبی این دو بستگی به میزان جفت بودن آنها دارد . اهمیت هاپتن ها در علوم پایه و هم در مطالعات بالینی مشخص شده است.

۱) اهمیت هاپتن ها در علوم پایه

با توجه به هاپتن ها بود که متوجه شدند که برای تحریک سلول B وجود دو سیگنال ضروری است، همچنین با کمک هاپتن ها متوجه چگونگی انتقال پیام از ورای غشاء سلول ها به داخل سیتوپلاسم [۲۶] و چگونگی فعال شدن سلول های مختلف [۲۷] و عملکرد اختصاصی آنتی بادی ها شدند .

۲) اهمیت هاپتنها در علوم بالینی

برخی بیماری های جلدی تحت عنوان درماتیت آلرژیک تماسی[۲۸] یا التهابات پوستی که در نتیجه تماس ایجاد می شود بواسطه برخورد با برخی هاپتن ها است ، مثلا برخی افراد به نیکل موجود در بند ساعت یا طلا یا پلاتین و یا فلزات دیگر حساسیت داشته و در آن محل واکنش پوستی ایجاد می شود زیرا این فلزات از طریق پوست جذب شده و به پروتئین های بدن مانند آلبومین متصل شده و به عنوان مجموعه هاپتن – کاریر به صورت ایمونوژن سبب تحریک پاسخ های ایمنی می گردند و نتیجه آن بروز در ماتیت [۲۹] است . همچنین خیلی از مواد آرایشی خانم ها با این مکانیسم حساسیت زا هستند . مثال دیگر آنتی بیوتیک معروف پنی سیلین است که مولکول کوچکی بوده و خود بخود ایمنی زا نیست ولی پس از تجزیه در بدن تشکیل گروه فعال بنام پنی سیلوئیل [۳۰] را می دهد که می تواند با پروتئین های سرم مانند آلبومین متصل شده و کنژوگه پنی سیلین – آلبومین را که یک کمپلکس هاپتن – کاریر است بوجود آورد. هاپتن پنی سیلین به عنوان یک اپی توپ بیگانه شناسائی شده و باعث ایجاد پاسخ ایمنی می گردد. آنتی بادی های تولید شده بر ضد این کنژوگه (پنی سیلین- آلبومین) می توانند در ایجاد یک پاسخ آلرژیک به پنی سیلین دخالت کنند .

واکنش متقاطع [۳۱]

گاه می توان اپی توپ های مشابه و یا حتی یکسانی را برروی سطح مولکول هایی که هیچ ارتباطی با یکدیگر ندارند پیدا کرد ، در نتیجه آنتی بادی هایی که بر ضد یک آنتی بادی تولید می شوند ممکن است بر خلاف انتظار با آنتی ژن مشابه دیگر واکنش دهند و یا اینکه ممکن است اپی توپ های موجود بر روی یک پروتئین ویژه با اپی توپ های پروتئین مشابهی در حیوانی از گونه دیگر اختلافات جزئی داشته باشند. بنـــــابراین آنتی بادی هایی که علیه یکی از این پروتئین ها ایجاد می شوند ولی توانائی واکنش با اپی توپ مشابه ی را داشته باشند ، هر دوی این واکنش ها را  واکنش متقاطع می نامند . البته آنتی بادی ها با تمایل بسیار زیاد [۳۲] با اپی توپ اختصاصی خود و با تمایل کمتری [۳۳]با اپی توپ مشابه واکنش انجام می دهند. مثال های بسیار زیادی دراین مورد وجود دارد .

* مثلا در فردی که گروه خونی A دارد و تا کنون برخوردی با گروه خونی B نداشته است به چه علت آنتی بادی ضد B دیده می شود ؟بسیاری از باکتری ها دارای پلی ساکاریدهای دیواره سلولی هستند و در این ساختمان دیواره سلولی آنتی ژن های A و یا B وجود دارد ، یعنی کربو هیدراتهای موجود در ساختمان دیواره سلولی منفی باکتری ها و حتی در سبزیجات ، ساختاری مشابه گروههای خونی  Bو A وجود دارد و در نتیجه اگر این آنتی ژن ها از طریق دیواره روده وارد جریان خون شوند ، بدن علیه این مواد خارجی پاسخ ایمنی  ایجاد خواهد کرد. مثلا آنتی ژن A برای فردی که گروه خونیش B است ، بیگانه بشمار آمده و در نتیجه این فرد با وجود اینکه هیچگاه با گلبول قرمز و گروه خونی A تماس نداشته است در پاسخ به این آنتی ژن های باکتریال ، آنتی بادی ضد A تولید خواهد کرد که نمونه ای از واکنش متقاطع بشمار می رود و این آنتی بادی های تولید شده را آنتی بادی هتروفیل [۳۴] می نامند.

– مثال دیگر برای واکنش متقاطع بین دو آنتی ژن غیر وابسته را می توان در دو باکتری مشاهده نمود . بین پروتئوس و لگاریس سوش ox-19)) که یک میکروب غیر بیماریزا است و باکتری فوق العاده خطرناک ریکتزیا تیفی[۳۵] که عامل بیماری تیفوس است واکنش متقاطع وجود دارد وآنتی بادی های ضدریکتزیا با ولگاریس  واکنش نشان می دهد. با توجه به این مسئله برای تشخیص بیماری تیفوس بسادگی می توانیم در سرم بیمار مشکوک به جستجوی آنتی بادی ضد پروتئوس و لگاریس بپردازیم و بدین ترتیب دیگر لزومی به استفاده از باکتری خطرناک و ریکتزیا که برای کارکنان آزمایشگاه و بسیار خطرناک می باشد نیستیم . این واکنش را بنام ویل فیلیکس [۳۶] می شناسیم .

ادجوان ها یا یاور ها [۳۷]

ادجوان یا یاور موادی هستند که همراه با ایمونوژن ها یا آنتی ژن ها تزریق می گردند تا پاسخ های ایمنی را تقویت نمایند. معمولا ادجوانها از طریق یکی از چند راه زیر عمل می کنند

• طولانی کردن زمان بقای ماده ایمونوژن
• افزایش چسبندگی ایمونوژن به ماکروفاژ(Effective size)
• تحریک بیشتر ماکروفاژها و یا لنفوسیت ها

تعدادی از ادجوان ها در حیوانات آزمایشگاهی استفاده می شود که موثرین آنها ادجوان کامل فروند یا CFA می باشد این ادجوان ها یک امولسیون آب و روغن شامل مایکو باکتری های کشته شده است و احتمالا از طریق ایجاد یک مخزن برای ماده ایمونوژن عمل نموده و ماکروفاژها و لنفوسیت های مشخصی تحریک می کند. از این ادجوان به علت اثرات التهابی قوی در انسان استفاده نمی شود .

ادجوان ناقص فروند یا IFA همان امولسیون آب و روغن شامل آنتی ژن ولی بدون مایکوباکتریوم می باشد. مواد موجود در مایکوباکتریوم کشته شده مورامیل دی پپتید است که در دیواره سلولی آن وجود داشته و دارای خواص ادجوانی نیز می باشد زیرا توانائی تحریک ماکروفاژ ، ترشح IL_1 و تحریک بیشتر سیستم ایمنی را دارا است و بالاخره سوسپانسیون هیدروکسید آلومینیوم رایج ترین ادجوانی است که در انسان مورد استفاده قرار می گیرد و ماده ایمونوژن بر روی آن جذب می گردد وبه همین علت به رسوب ALUM  شهرت دارد . این ادجوان سبب افزایش چسبندگی ایمونوژن به ماکروفاژ، افزایش (Effectire size) شده وعرضه ی ایمونوژن به لنفوسیت ها را افزایش می دهد . غیر از مواد فوق فسفات آلومینیوم و سولفات آلومینیوم – پتاسیم و سولفات بریلیم و… نیز به عنوان ادجوان مورد استفاده قرار می گیرند .

تقسیم بندی های آنتی ژن ها [۳۸]

آنتی ژن ها را بر اساس شش اصل عمده تقسیم بندی می کنند :

• براساس نوع پاسخی که ایجاد می کنند
• براساس قدرت آنها در ایجاد پاسخ ( از نظر عرضه و شناسایی)
• براساس نیاز یا عدم نیاز به کمک سلول های T
• بر اساس ماهیت آنتی ژنی
• بر اساس ارتباط گونه ای با میزبان
• بر اساس منشاء پاسخ

*۱) تقسیم بندی محرکات بر اساس نوع پاسخ

بعضی از آنتی ژن ها بعد از تجویز به بدن میزبان بجای راه اندازی پاسخ ایمنی سبب مهار آن و یابی پاسخی در سیستم ایمنی می شود به این حالت اصطلاحا تحمل ایمونولوژیکی [۳۹] ویاعدم پاسخ ایمونولوژیکی [۴۰] می گـــویند و به چنین آنتی ژن هائی تحمل زا یا تولرژن [۴۱] گفته می شود . در حقیقت تولرانس ایمونولوژیکی یک وضعیت فعال ایمونولوژیکی در جهت منفی است که توسط سلول های خاص سیستم ایمنی هدایت و صورت می گیرد. برخی از آنتی ژن ها پس از ورود به بدن میزبان سبب ایجاد پاسخ ایمنی می گردد که آنها را ایمونوژن[۴۲] نامید،)  و بالاخره برخی دیگر از آنتی ژن ها پس از ورود به بدن سبب بروز ازدیاد حساسیت [۴۳] می گردد و بیماریهای آلرژیک را بوجود می آورند که به این دسته از ایمونوژن ها اصطلاحا آلرژن [۴۴] گفته می شود

* ۲) تقسیم بندی آنتی ژن ها بر حسب چگونگی عرضه و شناسایی (شدت و قدرت پاسخ)

آنتی ژن ها را برحسب شدت و قدرت ایجاد پاسخ ایمنی نیز به سه دسته تقسیم می کنند

(a آنتی ژن های کلاسیک [۴۵]

که بیش از ۹۹% از بحث ما در رابطه با همین نوع آنتی ژن هاست ، آنتی ژن هایی هستند که بایستی از یک طرف بتوانند (BCR-cross-linkage) ایجاد کرده و از طریق دیگر سلول T را تحریک کرده و با ترشح سیتوکین که پیام دوم است پاسخ ایمنی ایجاد کنند.  این آنتی ژن های کلاسیک پس از ورود به بدن میزبان در حدود یک صدم تا یک هزارم از سلول های B و  T را تحریک می کنند و قدرت زیادی نداشته و در واقع به صورت اختصاصی عمل می کنند و فقط کلونهای خاصی را فعال می نمایند.

(b سوپر آنتی ژن ها [۴۶]

سوپر آنتی ژن ها یا ابرآنتی ژن ها برعکس آنتی ژن های معمولی  برای تحریک سیستم ایمنی نیاز به پردازش توسط ماکروفاژها ندارند و بجای اینکه در شکاف مولکول های MHC قرار بگیرند به کناره مولکول های MHC متصل شوند و سلول های T را تحریک می کنند ، یعنی از یکطرف بر سطح بیرونی دومن α_۱ در مولکول MHC-II متصل شده و از طرف دیگر بر ناحیه CDR4 زنجیره β در مولکول TCR متصل می گردند. سوپر آنتی ژن ها می توانند طیف وسیع تری از سلول هایB و  Tرا فعال کنند و حدود ۲۰-۲ درصد  از آنها را تحریک می کنند. تحریک  آنها زیاد اختصاصی نیست. این آنتی ژن ها به سرعت و در حدود مدت ۳ ساعت تعداد زیادی سلول T را تحریک و منجر به ترشح مقادر زیادی IL-2 و IFN-γ وTNF- می شوند که ترشح زیاد این مواد می تواند تظاهراتی شبیه مسمومیت غذایی ، تب شدید و در برخی موارد سبب مرگ شود . سوپر آنتی ژن ها پس از تحریک لنفوسیت ها باعث ایجاد مرگ در آنها می شود و در واقع نوع خاصی از مرگ برنامه ریزی شده یا آپوپتوز ایجاد می کنند که از مشخصات آن قطعه قطعه شدن DNA بر اثر فعالیت اندونو کلئازها می باشد.مثلا ویروس HIV (عامل بیماری AIDS ) ضمن اینکه از طریق مولکول CD4 سلول های  Th رامورد حمله قرار می دهد ،دارای نوعی آنتی ژن نیزهست که سبب مرگ لنفوسیت ها می گردد و انتروتوکسین استافیلوکوک ، پروتئین M اگزو توکسین در استرپتوکوک از سوپر آنتی ژن ها است .تاکنون دو نوع سوپر آنتی ژن شناخته شده است . نوع اول حدود بیست سال پیش و در مطالعه واکنش های مختلط لنفوسیتی کشف شد . این آنتی ژن ها بنام آنتی ژن های فرعی محرک لنفوسیتی یا [۴۷] (MLS) نامیده شد تا از آنتی ژن های MHC متمایز شود . این آنتی ژن ها توسط ژن های اندوژن رتروویروسی کد می شوند .

گروه دوم سوپر آنتی ژن ها ، طیف وسیعی از پروتئین ویروسی و باکتریایی می باشند که قادرند متعاقب عفونت ، اثرات پاتولوژیک متنوعی را ظاهر سازند .

(c میتوژن ها[۴۸]  

نوعی از آنتی ژن ها هستند که به صورت غیر اختصاصی و پلی کلونال ، سیستم ایمنی و کلیه سلول های B و  T را تحریک می کنند و سبب تقسیم سلولی (میتوز) و تکثـــیر تمامی لنفوسیت ها می گردند . انواع مختلفی از میتوژن ها شناسایی شده مانند عصاره گیاهی پوکوید [۴۹]که می توانند تمامی لنفوسیت های  B و  T  را تحریک کند یا فیتوهماگلوتینین (PhA) و یا کونکا والین Con-A که در پرولیفراسیون و فعالیت سلول های B و  T مورد بررسی خواهند گرفت.

۳) تقسیم بندی آنتی ژن ها بر اساس نیاز یا عدم نیاز به سلولT ( نقش تیموس در پاسخ نسبت به آنها ):

آنتی ژن ها را برحسب نیاز یا عدم نیاز به سلول های T نیز به دو دسته تقسیم می کنند . یکی آنتی ژن های وابسته به تیموس [۵۰] (TD)و دیگری آنتی ژن های غیر وابسته یا مستقل از تیموس [۵۱](Ti)  .  برای تولید آنتی بادی برضد آنتی ژن های پروتئینی توسط سلول های B نیاز به همکاری لنفوسیت های T می باشد . این دسته ؛ آنتی ژن ها که احتیاج به هر دو دسته سلول لنفوسیتی دارند تا علیه آنها آنتی بادی ها بوجود آید در اصطلاح وابسته به تیموس نامیده می شود ، این آنتی ژن ها بایستی هر دو اپی توپ ایمنی زا و هاپتنیک را برای فعال کردن سلول B  داشته باشد تا هم مواد کمکی مانند سیتوکین ها ترشح شود  و هم (BCR-Cross Linkage) انجام گیرد . اما گروه دیگری از آنتی ژن ها در طبیعت وجود دارند و یا بطور صناعی تهیه گردیده اند که بدون دخالت و همکاری سلول های لنفوسیت T می توانند سلول هایB را تحریک کنند و آنتی بادی تولید نمایند که این دسته را آنتی ژن ها ی غیر وابسته یا مستقل از تیموس می نامیم . این آنتی ژن ها از نظر ساختمانی از یکسری واحدهای تکراری تشکیل شده اند مانند پلی ساکارید های باکتریال و برخی از پروتئین های پلیمریزه. عمدتا آنتی ژن های مستقل از تیموس خصوصیات ویژه ای دارند :

1. a) وزن مولکولی این آنتی ژن ها بالا است و اپی توپ های آنها ساده و بطور یکنواخت تکرار می شود و اکثرا از مشتقات دیواره سلولی باکتری ها و پلی ساکارید ها می باشند.

(b این آنتی ژن ها در بدن به کندی متابولیزه شده و در مقادیر زیاد و یا به صورت محلول سیستم ایمنی را مهار می کنند ، برخی نیز از این آنتی ژن ها میتوژن می باشند و برخی دیگر می توانند سیستم کمپلمان را از راه آلترناتیو فعال کنند .

(c علیه این آنتی ژن ها فقط آنتی بادی از کلاس IgM تشکیل می شوند و سلول های B خاطره ای علیه آنها بندرت بوجود می آید.

آخرین مطالعات مشخص کرده که پاسخ ایمنی نسبت به بسیاری از این آنتی بادی ها (اگر نه همه آنها ) نیازمند درجاتی از مشارکت سلول های T می باشند که نسبت به نیاز آنتی ژن های وابسته به تیموس ناچیز است . از این رو بهتر است به این آنتی ژن های مستقل از تیموس اصطلاح متاثر از تیموس گفته شود (Thymus –efficient) که واژه بهتری است . آنتی ژن های مستقل از تیموس را به دو نوع تقسیم بندی می کنند : نوع اول (Ti-1) اغلب فعال کننده های پلی کلونال سلول های B هستند . این آنتی ژن ها برخلاف نوع دوم قادرند در میزبان نابالغ پاسخ موثر آنتی بادی ترشحی را تدارک کنند. آنتی ژن های مستقل از تیموس نوع دوم (Ti-2) که عمدتاً به پلی ساکاریدها اطلاق می شود ، باعث بروز پاسخ هومورال بدون کمک سلول های T می شوند .

اخیراً گزارش شده است که ممکن است سلول های NK ( یا لنفوکین های آن) کمک لازم برای ایجاد و تداوم پاسخ به Ti-2 را فراهم آورند . IFN-γ و GM-CSF به کمک هم باعث ترشح آنتی بادی توسط سلول های تحریک شده بوسیله مولکول های چند ظرفیتی ( که نقش آنتی ژن های Ti-2 را بازی می کنند) می شوند . یافته های اخیر مبنی بر اینکه سلول های NK برای انواع پلی ساکاریدها رسپتور دارند ، موید نقش این سلول ها در تنظیم پاسخ به آنتی ژن های Ti-2 است . سلول NK سیتوکین های مختلفی نظیر CSFها ، IL-1,2,8 ، IFN-γ,α و TGF-β ترشح می کنند که بسیاری از اینها محرک پاسخ های ایمنی هستند .

همچنین آنتی ژن های Ti-2 ممکن است به طرق مختلف سلول های NK را فعال کنند . به نظر می رسد که برخی آنتی ژن های پلی ساکاریدی مستقیماً این سلول ها را فعال کنند . اخیراً دیده شده که IL-15 می تواند با اتصال به رسپتور IL-12 سلول های NK ، باعث تکثیر سلولی و تولید سیتوکین شود . همچینن IL-12 و IL-15 به کمک هم باعث القا ترشح IFN-γ بوسیله این سلول می شوند . لذا به نظر می رسد واکنش بین سلول های NK و منوسیت ها در تنظیم پاسخ های ایمنی نقش مهمی دارد . مشاهده شده که تحریک سلول های NK از طریق CD2 یا CD11 منجر به افزایش فعالیت آنها می شود . احتمالآً سلول های NK علاوه بر ترشح لنفوکین ها ، با بسیج سلول های Tو تحریک تولید سیتوکین ها توسط آنها باعث افزایش پاسخ به Ti-2 می شوند . به علاوه سلول های NK با ترشح IFN-γ و TGF-β سلول های TCD⁺₄  را به سمت ترشح سیتوکین های سلولی نوع Th-1 ترغیب می کنند . همچنین ممکن است واکنش مستقیم سلول های NK با سلول های B منجر به فعال شدن سلول های NK شود . انکوباسیون سلول های NK با سلول های B منجر به افزایش تولید IFN-γ می شود . این خاصیت جمعیت زیادی از سلول های B فعال را در بر می گیرد .

*۴) تقسیم بندی آنتی ژن ها بر اساس ماهیت

1. پروتئین ها بخاطر اندازه و پیچیدگی ساختمانی شان بهترین آنتی ژن ها بشمار می روند و عموما پروتئین هایی با جرم مولکولی نسبی بیش از هزار ، آنتی ژنیک هستند . بسیاری از آنتی ژن های اصلی میکروارگانیسم ها پروتئینی هستند ،مانند سم کلستر یدیوم ، تاژک باکتری ها ، کپسید ویروس ها و غشای سلولی تک یاخته ها. پروتئین های آنتی ژنیک دیگر عبارتند از سم مارها ، پروتین های سرم و شیر ،هورمون ها و حتی خود مولکول های آنتی بادی و مولکول های سازگاری سنجی .
2. پلی ساکاریدهای ساده مانند نشاسته و گیلکوژن به علت فقدان پیچیدگی آنتی ژن های خوبی نیستند ولی کربوهیدرات های پیچیده تر بخصوص در اتصال به پروتئین ها می توانند ایمونوژن های خوبی باشند ، مانند آنتی ژن های دیواره سلولی باکتری های گرم منفی و آنتی ژن های گروه خونی گلبول قرمز .
3. چربی ها به علت پراکندگی وسیع ، فقدان پیچیدگی ساختمانی و عدم استحکام ساختمانی آنتی ژن های ضعیفی بشمار می آیند ولی در صورت اتصال با پروتئین ها یا پلی ساکاریدها می توانند به صورت آنتی ژن عمل کنند .
4. اسیدهای نوکلیئک نیز به خاطر سادگی ساختمانی ، انعطاف پذیری و تجزیه سریع در بدن آنتی ژن های ضعیفی هستند ، با وجود این با اتصال به حامل های ایمنی زا و استحکام بخشیدن به آنها می توان آنتی بادی علیه آنها تولید کرد . در بسیاری از بیماری های اتوایمیون (خودایمنی ) آنتی بادی علیه اسیدهای نوکلئیک دیده می شود که مهمترین این بیماری ها لوپوس اریتماتوز سیتمیک یا (SLE) می باشد .

*۵) تقسیم بندی از نظر ارتباط گونه ای با میزبان

(a اتو آنتی ژن – آنتی ژن های یک فرد را برای همان فرد می نامند.

(b هترو آنتی ژن – آنتی ژن های یک فرد از یک گونه را برای فرد دیگری از گونه دیگر می نامند (مثلا آنتی ژن های انسان برای اسب و برعکس ).

(c آلو آنتی ژن یا ایزو آنتی ژن – آنتی ژن های یک فرد از یک گونه را برای فرد دیگری از همان گونه می نامند (مثلا آنتی ژن های گروه خون در انسان ها ).

(d آنتی ژن هتروفیل – آنتی ژن هایی که صرف نظر از فیلوژنی (رابطه زیست – تکاملی) در گونه های مختلف حیوانی ، میکروارگانیسم ها و گیاهان یافت می شود . مشهورترین آنها آنتی ژن فورسمن[۵۲]  است .

(e گزنو آنتی ژن – آنتی ژن های یک فرد از یک گونه برای فردی از گونه کاملا متفاوت و دور از گونه اول (مثل انسان و خرگوش) را می نامند (این ها در حقیقت همان هتروآنتی ژن ها هستند با تاکید بیشتر بر تفاوت و بیگانگی گونه ها ) .

*۶) تقسیم بندی آنتی ژن ها از نظر منشاء پاسخ

(a آنتی ژن هومولوگ- آنتی ژنی که باعث تولید آنتی بادی اختصاصی شده است .

(b آنتی ژن هترولوگ -آنتی ژنی که با آنتی بادی تولید شده علیه یک آنتی ژن دیگر می تواند واکنش متقاطع انجام دهد.

خصوصیات میزبان و موثر درایمونوژنی سیته

۱) سن-معمولا هر چه سن افراد بالا تر می رود پاسخ های ایمنی ضعیف تر می شوند و یکی از دلایل آن دژنره شدن تیموس است در نتیجه امکان تولید سلول های T مانند یک فرد جوان وجود ندارد.

 ۲) ساختار ژنتیکی فرد [۵۳]–پاسخ های ایمنی و تولید آنتی بادی علیه اپی توپ های مختلف در افراد با یکدیگر متفاوت بوده و تحت کنترل ساختمان ژنتیکی میزبان است ، مثلا در دو حیوان که شکاف مولکول های MHC به صورت u و v می باشد اگر اپی توپی به شکل دایره ای وارد گردد مسلما حیوان با شکاف u شکل راحت تر این اپی توپ را در شکاف خود جای داده و به سلول های T ارائه می دهد بنابراین ژنتیک حیوان با تاثیر بر نوع MHC می تواند بر روی پاسخ های ایمنی تاثیر گذارد. مثال دیگر اینکه پلی ساکارید های خالص برای انسان و موش ایمونوژن هستند ولی در خرگوش و خوکچه هندی ایمونوژن نمی باشد ، به همین دلیل می توان پی برد که چرا پاسخ های افراد در برابر بیماری ها متفاوت است .

۳) رژیم غذایی فرد – معمولا افرادی که دچار بیماری های متابولیکی مانند دیابت هستند پاسخ های ایمنی ضعیف تری دارند. افرادی که روزه داری می کنند سیستم ایمنی آنها به علت کاهش دژنراسیون تیموس ، تقویت می گردد و یا آنهایی که پروتئین کمتری مصرف می کنند سیستم ایمنی قوی تری دارند .

۴) ورزش – افرادی که اصلا ورزش نمی کنند و افرادی که در سطح قهرمانی و به مقدار زیاد ورزش می کنند دارای سیستم ایمنی ضعیف تری هستند ، ولی افرادی که در روز بین ۳۰-۲۰ دقیقه ورزش می کنند سیستم ایمنی قوی تری دارند .

۵) استرس- مسائل روانی و رفتاری و درگیری های روحی بر روی سیستم ایمنی اثرات مضری دارد و خود بحث کاملا جدا و مفصلی را می طلبد ، ولی عموما ناراحتی های روحی و مفارقت عزیزان و استرس های همیشگی سبب ضعف شدید سیستم ایمنی و حتی بالا رفتن ریسک ابتلا به انواع بدخیمی ها می گردد و در زنان ابتلا به سرطان سینه [۵۴] با میزان استرس های روانی رابطه معنی داری یافته است . در کل مجموعه این فاکتورها است که توانایی یک فرد را در پاسخ به عوامل بیگانه تامین می کند .

۶) جنسیت (Sex)– سنتز آنتی بادی در جنس مونث بیشتر از مذکر و برعکس ، شدت واکنش های ازدیاد حساسیت تاخیری[۵۵]  در آنان کمتر است و بر همین اساس ، زنان نسبت به مردان مقاومت بیشتری علیه عفونت های چرک زا دارند و از طرف دیگر بیشتر به بیماری های اتوایمیون دچار می شوند و در برابر بیماری هایی نظیر سل از مردان حساس ترند که احتمالا هورمون های زنانه در این رابطه نقش دارند .