اصول علم شیمی درمانی، عمدتا در طول سالهای ۱۹۳۵ – ۱۹۱۹ برقرار گردید. ولی فقط از این موقع و بخصوص با ظهور سولفونامیدها و آنتی بیوتیکها بود که استفاده از مواد به عنوان محصولات مفید طبی واقعیت یافت. تنها مواد شیمی درمانی که قبل از زمان پل ارلیش شناخته شده بود، از گنه گنه برای درمان مالاریا، اپیکا برای اسهال آمیبی و جیوه برای درمان علائم سیفلیس تجاوز نمی‌کرد. ۳۰سال اول قرن بیستم، شاهد پیشرفت مواد شیمی درمانی مفیدی بود که در بین آنها، ترکیبات آلی حاوی فلزات سنگین مانند آرسنیک، جیوه و آنتیموان، رنگها و تغییرات چندی در مولکول کینین Quinine) (بود. این مواد، پیشرفتهای فوق‌العاده مفیدی را نشان داد، ولی با این حال زیانهایی در برداشت. ۳۰ سال دیگر از قرن بیستم، شامل دوران بیشترین پیشرفت در زمینه شیمی درمانی است.
برای اولین بار شیمی درمانی بین‌المللی در سال ۱۳۳۴ (ه.ش.) صورت گرفت. در آن زمان، تنها یک داروی ضد سرطان وجود داشت، اما امروزه هزاران داروی جدید و موثر کشف شده‌است
جراحی، اشعه درمانی و شیمی درمانی سه روش اصلی معالجه سرطان هستند. روش ناخوشایند جراحی ، در جلوگیری از انتشار سرطان ناموفق است. اشعه درمانی و شیمی درمانی در معالجه سرطانهایی که از یک ناحیه به نواحی دیگر بدن گسترش می یابند مانند سرطان خون مؤثرتر عمل می کنند اما دارای عوارض جانبی هستند مثل ریزش مو کم خونی و تهوع.
مطالعات برهمکنش دارو-DNA بسیار گسترده شده است[۱-۲]. به این دلیل که بسیاری از داروهای ضد سرطان ، تاثیر خود را با برهمکنش با DNA سلول نشان می دهند. اغلب این داروها به عنوان عامل جلوگیری کننده از تهیه اسید نوکلئیک ایفای نقش کرده و در برهمکنش با DNA ، آن را از ساختار عادی خود خارج ساخته و باعث برهم خوردن فعالیت طبیعی DNA می شوند.
یک گروه از داروهای ضد سرطان سیس پلاتین ها هستند که جزو کمپلکسهای کوئوردیناسیون معدنی می باشند[۳-۴].
عملکرد سیس پلاتین جلوگیری از نسخه برداری DNA است. این ترکیب با حمله به نیتروژن هفتم و اکسیژن ششم گوانین برهمکنش خود را انجام می دهد[۵-۶]. سیس پلاتین یونهای کلرید خود را در جریان خون بدلیل غلظت بالای یون کلرید حفظ می کند، اما در درون سلول ، با توجه به غلظت پایین یون کلرید با یک واکنش هیدرولیز ، تعادل برقرار می شود. [۷]
.
عوارض ناشی از شیمی درمانی
تهوع، استفراغ، سرکوب مغز استخوان، اختلالات خونی، پوستی و متابولیک، عصبی و گوارشی و عفونی، ریزش مو، زخم و عفونت زبان و دهان، تغییرات و قطع عادت ماهانه در زنان، اختلال و کاهش اسپرم در مردان.
۱-۱ -داروهای مورد مطالعه در شیمی درمانی
هدف درمان یک بیماری عفونی بدون صدمه زدن به میزبان، تا حدودی بوسیله آنتی بیوتیکی به نام پنی‌سیلین به انجام رسیده‌است. به تدریج ترکیبات متعدد دیگری مانند سولفانامیدها و انواع آنتی بیوتیکها کشف شدند. مواد شیمی درمانی می‌توانند بر حسب بیماریها و عفونتهایی که در درمان آنها مصرف میشوند یا بر اساس فرمول شیمیایی و ترکیبات وابسته به هم رده‌بندی گردند.
۲-۱ –ویژگیهای داروهای درمان نئوپلاسم
الف-آنزیم هدف در سرطان دخیل باشد.
ب-داروهای ضد سرطان برای سلولهای سرطانی حساس به دارو بکار روند.
ج-دارو باید به سلول بدخیم برسد.
د-باید تنها در مرحله سیکل سلولی تجویز شود برای آنکه دارو موثر باشد.
ه-پیش از ایجاد مقاومت دارویی، سلولهای سرطانی از بین برود. [۸]
۱-۲-۱- انواع داروهای شیمی درمانی نئوپلاسم
عمده داروهای مورد استفاده در شیمی درمانی میتواند در دسته‌های زیر قرار بگیرد:
-آنتی‌متابولیت‌ها مانند آنتی فولاتها (نظیر متوتروکسات) و آنالوگهای پورین و پیریمیدین
-داروهای هورمونی ضد نئوپلاسم مانند تاموکسیفن و آنتی آندروژنها
-مهارکننده های رونویسی DNA مانند عوامل آلکیلان، نیتروژن موستارد و مهارکننده‌های توپوایزومراز (آنتراسیکلین ها)
-مهارکننده های میتوز مانند وینکریستین
-مهارکننده های آنژیوژنز
-مهارکننده های تیروزین کیناز مانند Gefitinib
-پادتن‌های مونوکلونال مانند Rituximab
-مهارکننده های پروتئازوم مانند Bortezomib
اغلب این داروها بر روی تقسیم سلولی اثر می‌گذارد و یا مانع سنتز شدن DNA میشوند. بعضی از داروهای جدید به DNA وارد نمی‌شوند این‌ها شامل پادتن‌های مونوکلونال و مهار کننده‌های جدید تیروزین کیناز میشوند که مخصوصا سلولهای غیر طبیعی انواع خاصی از سرطان‌ها را مورد حمله قرار میدهد. علاوه بر این‌ها بعضی از داروها به منظور کنترل و تعدیل رفتار سلولهای توموری بدون حمله مستقیم به این سلول‌ها به کار برده می‌شود. داروهای هورمونی از این نوع معالجه‌ها می باشد.
یک سیستم طبقه بندی و کدبندی برای مواد شیمی درمانی وجود دارد که این مواد را به گروههای مختلفی تقسیم میکند که به اختصار به آن می‌پردازیم.
عامل‌های آلکالوئید: عامل‌های آلکالوئید (شبه قلیایی) به این خاطر اسم گذاری شده‌اند که توانایی این را دارند که گروه قلیایی این داروها با تعداد زیادی از گروههای الکترونگاتیو در محیط سلول جفت شوند و پیوند دهند.سیس پلاتین و کربو پلاتین واکسالی پلاتین همه از این نوعند. دیگر داروها مکلورتامین، سیکلوفسفامید و کلرامبوسیل هستند. این عامل‌ها به وسیله تغییر شیمیایی در DNA سلول عمل میکنند.
آنتی متابولیت‌ها :این داروها از تقسیم سلول با مهارساخت DNA جلوگیری می کنند.
وینکا آلکالوئید: وینکا آلکالویید در محل‌های مخصوصی در توبولین‌ها محصور میشوند واز جمع شدن توبولین‌ها در میکرو تیوبها جلو گیری میکنند. (یعنی فاز M چرخه سلولی). این داروها از پری وینکیل ماداگاسکار و کاتاراتس روسیس مشتق میشوند. وینکا الکالویدها شامل وینکریستین و وین بلاستین و وینور لبین و ویندستاین هستند.
پودوفایلو توکسین: از ترکیبات مشتق شده گیاهی است که برای تولید دو داروی سایتوستاتیک که “اتوپوساید”و “تنی پوساید” هستند استفاده می‌شود. این‌ها از وارد شدن سلول به فاز۱ G (شروع ساخت مجدد DNA) و شبیه سازی DNA یعنی فاز S جلو گیری میکند. البته مکانیسم دقیق این عمل‌ها هنوز به طور کامل شناسایی نشده است.[۹]
یکی از اولین داروهای شناخته شده شیمی درمانی (مخصوصاً برای سرطان ریه، تخمدان و سینه)، سیس پلاتین است؛ یک ترکیب حاوی پلاتین که DNA سلولهای سرطانی را از بین میبرد. با وجودی که سیس پلاتین میتواند سلولهای سرطانی را به خوبی از بین ببرد، اما آسیب زیادی نیز به کلیه ها وارد میکند که به دلیل فیلتر کردن خون، مقدار زیادی از این دارو را دریافت میکنند.
گروهی از محققان بخش علوم و فناوری زیستی هاروارد-MIT روش جدیدی برای بسته بندی سیس پلاتین در نانوذرات پیدا کردند که بزرگتر از آن هستند که بتوانند وارد کلیه شوند. این ترکیب جدید اثرات جانبی سیس پلاتین را حذف کرده و به پزشکان این امکان را میدهد که دُز بالاتری از دارو را تجویز کنند.اندازه تومور سرطانی در موش هایی که با این ترکیب جدید تحت درمان قرار گرفتند، تا نصف اندازه تومور در موش هایی که با سیس پلاتین معمولی درمان شدند، کاهش یافته و اثرات جانبی این درمان از بین رفت.تأثیر بالای سیس پلاتین از راحتی رهایش مولکولهای پلاتین از آن نشأت میگیرد. این مولکول ها در عملکرد DNA اختلال ایجاد کرده و با جلوگیری از تقسیم سلولی، موجب خودکشی سلول میشوند.محققین به جای کاهش میزان رهایش پلاتین از دارو (راهکاری که تاکنون برای کاهش اثرات جانبی سیس پلاتین مورد استفاده قرار میگرفت)، از روش دیگری استفاده کردند. آنها مولکول های سیس پلاتین را به صورت دانه های یک تسبیح به هم وصل کرده و نانوذراتی تولید کردند که بزرگتر از آن هستند که وارد کلیه ها شوند.
آنها پلیمری طراحی کردند که به سیس پلاتین متصل شده و مولکول های آن را شبیه دانه های تسبیح به هم وصل میکند. سپس این تسبیح خودآرایی کرده و نانوذراتی به قطر ۱۰۰ نانومتر ایجاد میکند. این ذرات به دلیل اندازه بزرگشان نمیتوانند وارد کلیه ها شوند، با این حال چون تومورهای سرطانی دارای رگ های نشتی با حفرات ۵۰۰ نانومتری هستند، قابلیت ورود به این تومورها را همچنان حفظ می کنند.
اولین نانوذره ای که این گروه تولید کردند، اثر درمانی کمتری نسبت به سیس پلاتین داشت، بنابراین آنها مولکول پلیمر را کشیدند تا پلاتین را با شدت کمتری در خود نگه دارد و نتیجه این کار تولید مولکولی با اثر درمانی مشابه سیس پلاتین بود؛ اما چون این مولکول جدید اثرات جانبی ندارد، میتوان از دُز بالاتری از آن بهره برد.[۱۰]
در مقاله‌ای که در Proceedings of the National Academy of Science منتشر شده است، گروهی از محققان گزارش کرده‌اند که توانسته‌اند نانوذرات مهندسی شده‌ای را تولید کنند که می‌توانند جلوی اجرای یک فرایند پروتئینی را که داخل تومورها اتفاق می‌افتد، بگیرند. بدین ترتیب امکان از بین بردن تومورها با شیمی‌درمانی افزایش می‌یابد.این فرایند پروتئینی که از یک سری واکنش‌های شیمیایی زنجیره‌ای به نام MAPK تشکیل شده است، در بسیاری از عملکردهای سلولی از جمله رشد و توسعه سلولی، تقسیم سلولی، و مرگ سلولی نقش ایفا میکند. جلوگیری از انجام این واکنش‌های زنجیره‌ای درون سلولهای سرطانی، موجب کند شدن رشد آنها شده و کشتن آنها با استفاده از شیمی‌درمانی را آسان‌تر می‌سازد.به دلیل نقش زنجیره MAPK در تبدیل سلولهای سالم به سلولهای سرطانی و تنظیم عملکردهای تومور، مطالعات زیادی روی آن صورت گرفته است. یکی از موانع شیمی‌درمانی این است که در طول این فرایند، علاوه بر سلولهای سرطانی، سلولهای سالم نیز از بین می‌روند. بنابراین اگر محققان بتوانند در فرایند زنجیره MAPK در سلولهای سرطانی اختلال ایجاد کنند، قادر خواهند بود به صورتی هدفمندتر سلولهای بدخیم را از بین برده و از ایجاد عوارض جانبی ناشی از شیمی‌درمانی در بیماران جلوگیری نمایند.در این پژوهش،محققانی از دانشکده پزشکی دانشگاه هاروارد و آزمایشگاه‌های ملی شیمیایی هند با استفاده از یک ماده پلیمری زیست‌تخریب‌پذیر نانوذراتی را طراحی نموده‌اند که می‌توانند به مولکول بازدارنده MAPK متصل شوند.زمانی که سلولهای سرطانی از طریق غشای خود نانوذرات را جذب میکنند، این ذرات ماده بازدارنده را درون سلول رها میکنند. استفاده از این روش برای درمان ملانوما (نوعی سرطان پوست) در موش‌ها نشان داد که سرعت رشد تومور کاهش یافته و تأثیر داروی ضدسرطان استفاده شده در شیمی‌درمانی (سیس پلاتین) افزایش می‌یابد. این دارو برای درمان بسیاری از انواع سرطان‌ها استفاده می‌شود. تحقیقات بیشتر میتواند منجر به موفقیت بیشتر روش‌های شیمی‌درمانی در انسان شود.این تحقیق اولین کاری است که در آن از روش بازدارندگی روی MAPK به همراه استفاده از نانوذرات برای رسانش هدفمند استفاده می‌شود. این تحقیق راه جدیدی به روی استفاده از نانوذرات یا سایر نانوساختارها به‌عنوان حامل‌هایی ممانعت کننده یا برهم زننده فرایندهای ایجاد کننده تومور سرطانی می‌گشاید.[۱۱]
