ارتباط HLA و بیماری ها

نقش MHC در سیستم ایمنی بدن عبارتست از :

• قدرت ایجاد پاسخ های ایمنی و کنترل سطوح آنتی بادی
• دخالت در ایجاد مقاومت یا استعداد ابتلاء به بیماری های عفونی
• تأثیر در مقاومت یا استعداد ابتلاء به بیماری ها ی خود ایمن یا حساسیت ها

در مورد ارتباط بیماری ها  با مولکول های MHC خاص نمی توان بدرستی اظهار نظر کرد اما به نظر می رسد که بسیاری از این بیماری ها  دارای علت ایمونولوژیک با احتمال منشاء اتوایمنی و دخالت ویروس ها  باشد .

بررسی های بالینی و مطالعات اپیدمیولوژیک و جمعیت شناسی نشان دهنده ارتباط ویژه ای بین برخی بیماری ها  و آنتی ژن هایHLA خاص می باشد . گرچه هنوز ماهیت این ارتباط مشخص نشده ولی بطور کلی این طور تصور می شود که بروز برخی بیماری ها  با زمینه ژنتیکی خاصی ارتباط دارد ( تابلوی ۱۷). بیماری ها یی که با ژن های HLA در ارتباطند چندین خصوصیت مشترک دارند .

• علت و مکانیسم پاتوفیزیولوژیک نامشخصی دارند .
• حالت توارثی داشته ولی نفوذ یا Penetrance ضعیفی دارند و به این علت ارتباط مطلقی با یک HLA خاص ندارند .
• با ناهنجاری های ایمونوژنتیک در ارتباطند .
• اثر آنها بر تولید مثل صفر یا بسیار ناچیز است .

برای مشخص کردن ارتباط HLA با بیماری ها  از مطالعات خانوادگی و مطالعات جمعیتی استفاده می شود . در مطالعات  جمعیتی می توان بین بروز یک ژن HLA و یک بیماری خاص ارتباط آماری پیدا کرد ولی نمی توان این  ارتباط را به عنوان دلیل محکمی بر وابستگی ژنتیکی بین یک ژن مستعد کننده به بیماری و یک ژن شاخص HLA در نظر گرفت . چون وجود ارتباط آماری بین HLA و بیماری خاص لزوماً دلیل وابستگی بین ژن HLA و ژن مستعد کننده بیماری نمی باشد ، ولی در مطالعات خانوادگی ارتباط بین یک ژن مستعد کننده به بیماری و یک شاخص HLA معنی دار است و می تواند نشان دهنده استعداد بیشتری برای ابتلاء به بیماری باشد . از آنجایی که انجام مطالعه بر روی یک جمعیت راحت تر است اکثر اطلاعات بر روی ارتباط HLA و بیماری ها  از مطالعات جمعیتی بدست آمده است .

در این رابطه می توان به فراوانی بالای HLA-B27 در افراد مبتلا به اسپوندیلیت آنکلیوزان ، HLA-DR₃ ، HLA-DR₄ در دیابت وابسته به انسولین (IDDM) و فراوانی HLA-DR₄ در مبتلایان به آرتریت روماتوئید اشاره کرد . برعکس گاهی بین یک HLA خاص و بیماری مشخص یک ارتباط منفی مشاهده می شود ، بدین معنی که در افرادی که واجد آن HLA خاص هستند موارد بروز بیماری نسبت به افراد کنترل کاهش معنی داری نشان می دهد ، مثلاً می توان به ارتباط HLA-DR₂  با بیماری IDDM اشاره نمود زیرا میزان بروز این بیماری در افرادی که دارای این HLA هستند کاهش چشمگیری نشان می دهد ( شکل ۹: ارتباط HLA با برخی بیماریها در سفید پوستان ) .

اکثریت بیماری ها  با آنتی ژن های کلاس دو مرتبط هستند و این ارتباط به علت نقش مولکول های کلاس دو در عرضه قطعات پپتیدی پردازش شده به لنفوسیت های Th می باشد. اغلب همه آنتی ژن های کُد شده توسط لوکوس های HLA با یکی از بیماری ها ی انسانی در ارتباط است ولی در برخی حالات یک بیماری می تواند با آنتی ژن هایی که توسط دو لوکوس مختلف HLA کد می شوند نیز در ارتباط باشد .

تاکنون در مورد توجیه ارتباط مثبت آنتی ژن های HLA با بیماری ها ی مختلف فرضیه های متفاوتی بیان شده است . از جمله این نظریه ها عبارتند از :

• مولکول های HLA برای عامل بیماریزا به عنوان گیرنده ( پذیرنده) عمل می کنند و در نتیجه بروز بیماری تسهیل می شود مانند مولکول CD₄ که پذیرنده برای ویروس HIV می باشد .
• عوامل بیماریزا با مولکول های HLA مشابهت دارند یعنی عامل بیماری از نظر آنتی ژنیک مشابه آنتی ژن خاصی از HLA می باشد و بر این اساس وقوع دو پدیده احتمال دارد . اول اینکه چون آنتی ژن بیگانه شبیه آنتی ژن های خودی بدن است در صورت بروز پاسخ علیه آن ، پاسخ ایمنی متوجه آنتی ژن های HLA خود بدن شده و پاسخ خود ایمنی تلقی شده و سبب بروز بیماری گردد و بیماری ها ی اتوایمیون بوجود آید . احتمال دوم اینکه به علت تشابه سیستم دفاعی در برابر آنتی ژن بیگانه سکوت کرده و آنرا خودی قلمداد کرده و پاسخ ایمنی ایجاد نشود و زمینه برای تهاجم بلامنازع عامل بیماری فراهم شود .
• مولکول HLA عامل انتخاب کننده پپتیدهای آنتی ژنیک است . قطعات پپتیدی پس از پردازش توانایی اتصال به مولکول های بخصوصی از HLA را دارند. حال هر مولکول خاص HLA می تواند با اتصال به یک پپتید موثر در تولید بیماری آنرا به سلول های T عرضه کرده و در حقیقت افرادی که آن HLA بخصوص را دارند استعداد بروز بیماری را خواهند داشت .
• استعداد ابتلا به بیماری تحت تأثیر TCR است : حالتی است که در آن گیرنده TCR در استعداد بروز بیماری موثر است ولی از آنجائی که سلول T برای شناسایی آنتی ژن به مولکول های HLA نیاز دارد پس ارتباط ظاهری بین HLA و بیماری نیز دیده می شود . مثلاً یک HLA  خاص و پپتید آنتی ژنیکش وجود دارند ولی فقط بعضی از افراد لنفوسیت هایی با TCR مناسب به منظور شناسایی آنتی ژن دارند . حال اگر شناسایی Ag توسط سلول T سبب بروز بیماری شود آنگاه فقط افرادی که سلول های T با TCR مناسب دارند توانایی بروز این بیماری را خواهند داشت . در این حالت هر چند که TCR موجود بر سطح سلول T نهایتاً مسئول بروز بیماری است ولی به علت نیاز این سلول ها در شناسایی آنتی ژن متصل به HLA ، یک ارتباط ظاهری بین بیماری و HLA بخصوص مشاهده می شود .
• بروز نابجای مولکول های کلاس دو در سطح سلول هایی که بطور طبیعی فاقد این آنتی ژن هستند ممکن است باعث بروز بیماری خاص شود . در این حالت آنتی ژن های کلاس دو می توانند آنتی ژن های طبیعی سطح سلول های مزبور را به عنوان آنتی ژن بیگانه به لنفوسیت های T عرضه کرده و باعث بروز پاسخ علیه بافت مزبور گردند . در این خصوص می توان به بیماری گریوز [۱] اشاره کرد .

در این بیماری آنتی ژن های HLA-II بر سطح سلول های تیروئیدی ظاهر شده و باعث بروز پاسخ علیه رسپتور هورمون TSH می شوند . در نتیجه آنتی بادی ضد رسپتور تولید و با تأثیر بر روی سلول ، نقش هورمون را بازی کرده و بواسطه تحریک مداوم باعث پرکاری عضو و بروز بیماری می گردد . محققین توانسته اند بین HLA-DR₃ و این بیماری ارتباط معنی داری نشان دهند .